Tumori neuroendocrini, cosa sono? Come si manifestano? Quale terapia?

Scheda dei tumori neuroendocrini per conoscerli, per capire come si manifestano e le varie terapie per curarli.

COSA SONO I TUMORI NEUROENDOCRINI
I tumori neuroendocrini (NET - Neuroendocrine Tumours) sono un gruppo eterogeneo di tumori che colpisce le cellule del sistema neuroendocrino diffuso, un insieme di cellule con caratteristiche comuni, specializzate nella produzione di ormoni e di neuropeptidi specifici.
Le cellule da cui originano sono presenti in numerosi organi e i NET possono quindi svilupparsi in qualsiasi distretto del nostro organismo.
La maggioranza dei NET (circa il 60-70%) si presenta a livello del tratto gastro-entero-pancreatico (rispettivamente stomaco, intestino e pancreas); più raramente sono interessati bronchi, polmoni o altre sedi come tiroide, paratiroidi, surreni, cute, distretto urogenitale, mammella.
In passato i NET venivano denominati “carcinoidi”: attualmente tale termine è utilizzato solo per le forme associate alla “sindrome da carcinoide”, condizione provocata dalla presenza in circolo di una specifica amina, la serotonina.
Sono tumori relativamente rari: l’incidenza di questo tipo di neoplasie è di circa 4-5 nuovi casi all’anno ogni 100.000 abitanti.

Tipi di NET
I NET possono essere ben differenziati e scarsamente differenziati:
i NET ben differenziati hanno una bassa o bassissima attività proliferativa e si associano generalmente a buone prospettive di sopravvivenza a lungo termine. Possono comunque dare metastasi, anche molto tempo dopo l’identificazione del tumore primitivo;
i NET scarsamente differenziati hanno un’alta attività proliferativa, un più elevato grado di malignità e si associano a una maggiore probabilità di evolvere verso la fase metastatica.
Un’altra classificazione è quella che distingue NET funzionanti, che si manifestano con una sindrome da iperproduzione di un determinato peptide (insulinoma, gastrinoma, etc.) e NET non-funzionanti (circa il 70% del totale), così definiti in quanto non secernenti peptidi biologicamente attivi.

COME SI MANIFESTANO
Nell'80% dei casi i NET non danno sintomi: possono rimanere a lungo silenti e il tumore viene riscontrato accidentalmente in corso di accertamenti richiesti per scopi diversi quando è già nella fase metastatica. Quando presenti, i sintomi dei NET sono aspecifici e spesso non vengono subito riconosciuti. Tali sintomi possono essere molto vari in funzione del tipo di tumore, delle sostanze prodotte e della presenza di metastasi.

DIAGNOSI
La diagnosi dei NET è ostacolata dalla scarsa diffusione e dalla prevalente asintomaticità di questi tumori e richiede un approccio integrato che include le competenze di diverse figure professionali.
Oltre all’esame clinico, gli esami necessari per individuare un tumore neuroendocrino includono:

- Diagnostica di laboratorio:si effettua sul sangue e/o sulle urine e prevede la ricerca di sostanze prodotte dal tumore e/o altri marcatori specifici di malattia;

- Diagnostica per immagini:ha un ruolo di rilievo nella diagnosi, stadiazione e monitoraggio della neoplasia e della risposta al trattamento. Può essere di tipo radiologico o endoscopico. Le metodiche radiologiche di base sono Ecografia, Ecoendoscopia, TAC e Risonanza Magnetica;

- Diagnostica medico-nucleare:comprende la Scintigrafia per i recettori della somatostatina (SRS o Octreoscan®) e PET con Gallio. La Scintigrafia è caratterizzata da un elevato grado di accuratezza diagnostica, che permette di individuare in tutto il corpo la presenza di tumori NET con elevata espressione dei recettori per la somatostatina (SST).


I NET GASTROENTEROPANCREATICI (GEP-NET)
I NET che si sviluppano negli organi del tratto gastro-entero-pancreatico vengono definiti GEP-NET e rappresentano la grande maggioranza di questi tumori. Si classificano in GEP-NET funzionanti e non funzionanti.
GEP-NET funzionanti
Tumori dell’intestino tenue: hanno un’incidenza che va da 1,2 a 3 nuovi casi ogni 100.000 abitanti per anno. Questi tumori possono produrre una serie di sostanze ormono-simili, tra cui la serotonina, che, in presenza di metastasi epatiche, può causare la sindrome da carcinoide, caratterizzata da flushing cutaneo (eritema transitorio al volto che si estende al collo e al tronco), diarrea, cardiopatia del cuore destro e broncocostrizione. Tali neoplasie possono associarsi allo sviluppo di metastasi, più frequentemente linfonodali ed epatiche, ma anche peritoneali, polmonari ed ossee.

Insulinomi: si localizzano nel pancreas e sono generalmente benigni. Originano dalle cellule β delle isole pancreatiche e si associano ad iperincrezione (eccessiva produzione) di insulina, che provoca sintomi di ipoglicemia quali fame, astenia, parestesie, visione offuscata, sudorazione, tremore e palpitazioni.

Gastrinomi: sono tumori caratterizzati dalla prevalente secrezione di gastrina, ormone deputato alla stimolazione della secrezione acida gastrica. Insorgono prevalentemente nel duodeno (75% circa dei casi), meno frequentemente nel pancreas (24%).

VIPomi: sono tumori neuroendocrini che si localizzano prevalentemente nel pancreas, i quali producono peptide intestinale vasoattivo (VIP, Vasoactive Intestinal Peptide), responsabile della sindrome di Verner-Morrison, caratterizzata da diarrea acquosa (anche 10-15 scariche al giorno, fino ad un volume di 10 litri), ipopotassiemia e conseguente disidratazione. Inizialmente la diarrea può essere intermittente, poi può divenire progressivamente severa e incontrollabile.

Glucagonomi: tumori neuroendocrini a sede pancreatica che secernono glucagone. Causano una sindrome caratterizzata da intolleranza al glucosio o diabete di varia gravità, dimagrimento, eritema necrolitico migrante, anemia e tromboembolismo.

Somatostatinomi: si sviluppano nel pancreas, nel duodeno e nell’intestino tenue. Producono somatostatina, un peptide inibente molti processi fisiologici che porta a un quadro clinico caratterizzato da litiasi della colecisti, diabete mellito e diarrea con steatorrea.
GRFomi: sono tumori che si manifestano principalmente a livello dei polmoni, del pancreas e dell’intestino tenue e che secernono il fattore rilasciante l’ormone della crescita (GRF, Growth hormone-Releasing Factor), con conseguente acromegalia.

GEP-NET non funzionanti
Questi tumori non si associano alla presenza in circolo di specifiche sostanze ormonali e, per tale motivo, non si manifestano con una sintomatologia caratteristica. Queste forme neoplastiche possono comunque provocare sintomi aspecifici imputabili alla massa tumorale, come dolore addominale, ittero, occlusione intestinale o calo ponderale.
Per questi motivi, vengono spesso diagnosticati tardivamente o in via occasionale nel contesto di indagini strumentali routinarie o effettuate per altre patologie.

TERAPIA
A causa della grande eterogeneità dei tumori neuroendocrini non esistono terapie standard adatte per tutti i sottotipi di NET. Per ogni paziente deve essere stabilita una strategia terapeutica mirata, basata su un approccio multidisciplinare che coinvolge diversi specialisti, tra cui il medico oncologo, il chirurgo, l’endocrinologo, il gastroenterologo, l’endoscopista, il radiologo, il patologo.
È di fondamentale importanza che i tumori neuroendocrini vengano gestiti in centri altamente specializzati, per assicurare la tempestiva instaurazione del miglior percorso terapeutico.
Le strategie terapeutiche attualmente disponibili per i NET possono assicurare al paziente una buona sopravvivenza e qualità di vita, soprattutto se il tumore neuroendocrino è diagnosticato per tempo e viene instaurata la terapia corretta.
Oltre alla lenta evoluzione spontanea di molti NET, la prognosi dipende anche dalla risposta ai trattamenti. Attualmente le opzioni terapeutiche per i NET comprendono:

TERAPIA CHIRURGICA
Costituisce il trattamento d’elezione, particolarmente efficace quando è radicale nei confronti del tumore primitivo ed eventualmente anche delle metastasi associate.

TERAPIA MEDICA
Analoghi della somatostatina (SSA): octreotide e lanreotide, sono i farmaci maggiormente utilizzati per il trattamento medico dei pazienti con NET ben differenziati che esprimono i recettori per la SST. Questi farmaci sono efficaci non solo per il controllo dei sintomi nelle forme di NET funzionanti, ma anche per il controllo della crescita tumorale a lungo termine. Il razionale per l’uso clinico di questi farmaci si basa sulla significativa presenza di recettori per la SST, valutabile mediante Octreoscan o PET con Gallio.

Chemioterapia: viene utilizzata prevalentemente nei pazienti con NET polmonari o gastrointestinali metastatici a elevato indice di proliferazione o con caratteristiche di aggressività. Si possono utilizzare diversi farmaci, in monoterapia o in associazione (capecitabina, temozolomide, doxorubicina, 5-fluorouracile, oxaliplatino, dacarbazina, cisplatino, etoposide, carboplatino).

Radioterapia recettoriale (PRRT, Peptide Receptor Radionuclide Therapy): è una tecnica innovativa che sfrutta il legame degli analoghi della somatostatina coniugati a radioisotopi, in grado di legarsi ai recettori per la SST espressi dal tumore, in modo tale da concentrare, in modo selettivo, la radiotossicità all’interno delle cellule neoplastiche. Anche in questo caso è fondamentale, per la riuscita del trattamento, che il tumore esprima i recettori per la SST.

Farmaci a bersaglio molecolare (target therapy): sono farmaci che si sono dimostrati capaci di migliorare la sopravvivenza nei pazienti con NET di origine pancreatica. L’aspetto innovativo di queste terapie è che agiscono a livello di specifici bersagli cellulari.

Everolimus colpisce la proteina mTOR, che gioca un ruolo centrale nella regolazione dei principali meccanismi che portano alla formazione del tumore. Sunitinib agisce invece bloccando vari recettori, chiamati recettori tirosin-chinasici, presenti sulla cellula tumorale, che regolano processi quali la crescita della cellula e agiscono sul processo di angiogenesi.

NET Italy, l’Associazione Pazienti nata sulla rete
NET Italy, Associazione Pazienti con tumori neuroendocrini, è la comunità dei pazienti italiani nata ufficialmente quest’anno, dopo una fase preliminare di confronto tra i pazienti sviluppata attraverso la rete e gli strumenti di social networking.
NET Italy si propone come punto di riferimento per tutti i pazienti italiani affetti da tumori neuroendocrini: ancora oggi la scarsa conoscenza diffusa sui NET rappresenta un ostacolo per una diagnosi tempestiva e rende difficile il necessario approccio multidisciplinare.
NET Italy opera in attività di volontariato, inteso come espressione di partecipazione, solidarietà e pluralismo, con l'intento di agire a vantaggio di tutta la collettività, ed ha come scopo quello del sostegno alla persona affetta da tali patologie e ai suoi familiari, nonché promuovere l'educazione sanitaria e l'informazione con riferimento ai tumori neuroendocrini, favorendo lo sviluppo di studi e ricerche e la divulgazione dei relativi risultati a beneficio della collettività.
Obiettivi e motivazioni dell’impegno di NET Italy a favore dei pazienti con tumori neuroendocrini sono sintetizzati nel Manifesto, che può essere scaricato attraverso il sito e che l’associazione chiede di diffondere per migliorare la ricerca, l'assistenza e la cura per le persone colpite da queste malattie.

It.a.net, il network indipendente degli specialisti
It.a.net (Italian Association for Neuroendocrine Tumours), è la Società Scientifica indipendente degli specialisti italiani che si occupano di tumori neuroendocrini.
I tumori neuroendocrini sono patologie rare, complesse, poco conosciute e questo spiega la “complessità” del percorso diagnostico e delle scelte terapeutiche.
La gestione di queste patologie necessita di un approccio multidisciplinare frutto dell'unione di competenze specifiche.
Al fine di rispondere a questa esigenza It.a.net ha creato un network scientifico-culturale che coinvolge professionalità di differenti aree specialistiche impegnate sul fronte dei NET.
L'obiettivo di It.a.net è quello di facilitare il confronto e lo scambio delle esperienze al fine di costruire un “sapere condiviso” che possa essere utilizzato efficacemente nella diagnosi e nella cura dei tumori neuroendocrini.

Everolimus: sopravvivenza raddoppiata nel trattamento dei pNET (tumori neuroendocrini pancreatici)
I farmaci a bersaglio molecolare costituiscono la nuova frontiera della lotta contro i NET, in quanto vanno ad agire direttamente a livello di specifici bersagli cellulari.
In particolare, everolimus, raccomandato dalle Linee Guida internazionali per il trattamento dei tumori neuroendocrini di origine pancreatica in stadio avanzato, è l’unico farmaco indicato e rimborsato in Italia per la terapia dei pazienti con pNET (tumori neuroendocrini pancreatici).
Sebbene considerati neoplasie indolenti, a crescita lenta, i pNET tendono a essere aggressivi e il 65% dei pazienti presenta alla diagnosi una malattia che non può essere trattata chirurgicamente o già in fase metastatica: richiedono quindi, insieme a un accurato programma di follow-up, la pianificazione di una strategia terapeutica adeguata.
I pazienti con tumori NET hanno poche opzioni terapeutiche: nessun nuovo farmaco è stato approvato negli ultimi 30 anni.
Everolimus è un inibitore selettivo della proteina mTOR, la cui attivazione aberrante è correlata all’oncogenesi e alla progressione dei pNET.
La via mTOR gioca un ruolo centrale nella regolazione dei principali meccanismi che portano alla formazione e alla progressione del tumore: angiogenesi, proliferazione, crescita e metabolismo cellulare.
L’elevata efficacia dello specifico meccanismo d’azione di everolimus è stata dimostrata nell’ambito dello studio RADIANT3, i cui risultati sono stati pubblicati su una delle più prestigiose riviste scientifiche, The New England Journal of Medicine1.
RADIANT3 è uno studio internazionale di Fase III, multicentrico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, che ha coinvolto oltre 400 pazienti con pNET avanzato trattati con everolimus in somministrazione oralmente in dose di 10 mg al giorno.
Nei pazienti trattati, everolimus ha raggiunto risultati importanti:
ha raddoppiato il tempo di sopravvivenza libero da progressione della malattia;
ha dimostrato una buona tollerabilità, tale da permettere il mantenimento della qualità di vita del paziente nel lungo termine.


1. Yao J.C., Shah M.H., Ito T., Lombard Bohas C., Wolin E.M, Van Cutsem E., Hobday T.J., Okusaka T., Capdevila J., de Vries E.G.E., Tomassetti P., Pavel M.E., Hoosen S., Haas T., Lincy J., Lebwohl D. and K. Öberg for the RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumors, Third Trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. The New England Journal of Medicine 2011, 364:514-523. February 10, 2011, DOI: 10.1056/NEJMoa1009290.

Fonte: Pro Format Comunicazione Ufficio Stampa