Le CAPS: che cosa sono e quale impatto hanno sulla vita di chi ne soffre e il Canakinumab per le febbri periodiche CAPS

FAQ per scoprire le CAPS con le e risposte di Fabrizio De Benedetti, Responsabile U.O.C. Reumatologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. Inoltre, Canakinumab è la prima terapia approvata in Italia per il trattamento delle CAPS, domande fatte a Alberto Martini,Ordinario di Pediatria e Direttore della Pediatria II e Reumatologia, Istituto G. Gaslini di Genova.

Fabrizio De Benedetti
Responsabile U.O.C. Reumatologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma

Le CAPS: che cosa sono e quale impatto hanno sulla vita di chi ne soffre

COSA SONO LE CAPS E CON QUALI SINTOMI SI MANIFESTANO?
Il termine CAPS è l’abbreviazione di Criopyrin-Associated Periodic Syndrome. Con questo acronimo anglosassone, si identificano 3 malattie (sindrome autoinfiammatoria familiare indotta da freddo, malattia di Muckle-Wells, sindrome CINCA/NOMID), causate dalla mutazione genetica di una proteina, la criopirina. A seconda del tipo di mutazione genetica, i sintomi possono essere più o meno gravi. Nelle forme più benigne, colpiscono soprattutto la pelle, con lesioni di tipo eritematoso simil- orticarioidi indotte dall’esposizione al freddo. Il quadro clinico può essere via via più grave, con febbri ricorrenti o persistenti, ingrandimento della milza, deformità articolari, interessamento dell’orecchio interno con sordità, infiammazione delle meningi, cefalee persistenti e danni al sistema nervoso centrale. La caratteristica comune a tutte e tre le tipologie di CAPS è la presenza di segni di infiammazione nel sangue.

LE CAPS SONO CLASSIFICATE COME PATOLOGIE RARE, QUAL È L’INCIDENZA?
Si stima che colpiscano una persona su un milione, pari a circa 6.500 pazienti in tutto il mondo e 2.500 nell’Unione Europea. L’incidenza della patologia è però probabilmente sotto-diagnosticata soprattutto nelle forme con sintomi meno gravi.

QUAL È L’IMPATTO DELLE CAPS SULLA QUALITÀ DI VITA DEI PAZIENTI?
Come per molte malattie genetiche l’esordio dei sintomi avviene tipicamente in età pediatrica, nelle forme più gravi fin dalla nascita. L’impatto sulla vita del bambino diventa rilevante soprattutto in età scolare. Anche nella forma più lieve delle CAPS, quella della sindrome autoinfiammatoria familiare indotta da freddo, la sintomatologia indotta dall’esposizione a basse temperature limita sensibilmente le normali attività di un bimbo, come per esempio la possibilità di giocare all’aperto. Nelle forme più gravi, la presenza di sintomi ancora più invalidanti, quali febbri o cefalee ricorrenti e persistenti, possono influenzare in modo ancora più significativo la vita del paziente, creando serie difficoltà nello svolgimento delle normali attività e impegni quotidiani, limitando le occasioni di socializzazione. In alcuni casi, in presenza di cefalea severa, risulta seriamente compromesso anche il sonno notturno.

LA RICERCA SCIENTIFICA HA RECENTEMENTE DIMOSTRATO IL RUOLO CRUCIALE DELL’INTERLEUCHINA 1-Β NELL’INSORGENZA DELLE CAPS. PUÒ SPIEGARCELO?
Le CAPS sono caratterizzate da un aumento della produzione di IL-1 β e la causa di questa iperproduzione risiede proprio nel difetto nel gene della criopirina. La criopirina (nome scientifico NALP-3) è parte del sistema di controllo della produzione di IL-1 β.
Questo sistema di controllo è denominato inflammasoma ed è fondamentale nello stimolare la risposta infiammatoria e immunitaria dell’organismo quando viene attaccato da virus e batteri. A causa di una mutazione genetica, si determina un’anomalia nel funzionamento della criopirina e di conseguenza nel sistema di controllo della produzione di IL-1 β. Quest’anomalia genera uno stato permanente di attivazione e rilascio dell’IL-1 β. L’IL-1 β è, da un lato, fondamentale per attivare la risposta immune che ci protegge dalle infezioni, ma, dall’altro, la conseguenza di un rilascio cronico può determinare l’insorgere delle CAPS, nei loro diversi livelli di gravità clinica. Le CAPS sono, infatti, classificate come sindromi autoinfiammatorie, ovvero patologie in cui l’attivazione della risposta infiammatoria è incontrollata e genera danni all’organismo stesso.

QUALI SONO I SINTOMI CHE POSSONO INDIRIZZARE VERSO UNA DIAGNOSI IN MANIERA PRECOCE, SOPRATTUTTO PENSANDO ALLE CLASSI MEDICHE CHE HANNO MENO DIMESTICHEZZA CON TALI PATOLOGIE?
Le forme ad esordio neonatale o nel primo anno di vita sono caratterizzate da febbre persistente, lesioni cutanee e anomalie ossee, che rendono il riconoscimento della condizione relativamente facile, in mani esperte. Al contrario, le forme meno gravi, ad esordio in età pediatrica o giovanile, sono più difficili da diagnosticare. I segni principali possono essere: febbre ricorrente senza apparente causa, lesioni eritematose cutanee simil-orticarioidi, solitamente non pruriginose (eventualmente scatenate dall’esposizione a bassa temperatura); più rare, ma di aiuto al sospetto diagnostico, sono splenomegalia (aumento del volume della milza) e sordità neurosensoriale. Gli esami di laboratorio consentono di rilevare: indici di infiammazione elevati, neutrofilia e aumento dei livelli circolanti di una particolare proteina, la siero amiloide A, che è un tipico indicatore di infiammazione cronica.

CONSIDERATA LA RARITÀ DI QUESTA PATOLOGIA E LE SIMILITUDINI DI ALCUNI DEI SINTOMI CON ALTRE PATOLOGIE, LE CAPS SONO DIFFICILI DA DIAGNOSTICARE. COME AVVIENE LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DI QUESTE MALATTIE?
I quadri clinici caratterizzati da febbre ricorrente sono sottoposti a diagnosi differenziale innanzitutto con le cosiddette febbri di origine sconosciuta. Una condizione molto eterogenea, che richiede spesso un approfondito iter diagnostico di laboratorio e strumentale per escludere cause infettive, ematologiche e oncologiche. Vi sono poi altre malattie autoinfiammatorie che possono avere similitudine con le CAPS. Le forme con interessamento limitato alla cute vanno poste in diagnosi differenziale con tutte le altre condizioni caratterizzate da orticaria, come le allergie. Queste ultime non sono però caratterizzate, per esempio, da elevazione degli indici di laboratorio di infiammazione.

CIRCA IL 25% DEI PAZIENTI AFFETTI DA CAPS SVILUPPA AMILOIDOSI: IN CHE COSA CONSISTE E QUALI SONO I RISCHI ASSOCIATI?
L’amiloidosi consiste nel deposito nei tessuti di ammassi di fibrille di amiloide A. Il progressivo deposito tissutale può portare a danni d’organo, soprattutto a carico del rene, con eventuali conseguenze fatali. Prevenire l’infiammazione cronica, mantenendo livelli bassi di siero amiloide A costituisce certamente il miglior approccio per diminuire in maniera molto significativa il rischio di amiloidosi.

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Fabrizio De Benedetti
Responsabile U.O.C. Reumatologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma

CANAKINUMAB È LA PRIMA TERAPIA APPROVATA IN ITALIA PER IL TRATTAMENTO DELLE CAPS. IN CHE COSA CONSISTE LA PORTATA INNOVATIVA DEL TRATTAMENTO?
L’innovazione risiede innanzitutto nel meccanismo d’azione: canakinumab agisce selettivamente sull’interleuchina 1-β. IL-1β è una delle principali citochine responsabili della sintomatologia infiammatoria. Nei pazienti affetti da CAPS, a causa di un difetto genetico, vi è una alterazione nei meccanismi che regolano l’attivazione e la secrezione di IL-1β con conseguente iper-produzione di questa citochina.
Il farmaco interviene in modo mirato sull'IL-1β, bloccandola e arrestando, di conseguenza, le manifestazioni della malattia. Grazie a quest’azione selettiva, la molecola consente, infatti, di ottenere una remissione rapida e duratura dei sintomi.

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Alberto Martini
Ordinario di Pediatria e Direttore della Pediatria II e Reumatologia, Istituto G. Gaslini di Genov

IL NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE (NEJM ) HA RECENTEMENTE PUBBLICATO I RISULTATI COMPLETI DELLO STUDIO DI FASE III CHE HA VALUTATO L’EFFICACIA, LA SICUREZZA E IL PROFILO DI TOLLERABILITÀ DI CANAKINUMAB. PUÒ SPIEGARCI, IN SINTESI, IL VALORE DELLO STUDIO E DEI SUOI RISULTATI?
Lo studio ha previsto una prima fase, in cui tutti i pazienti sono stati trattati in aperto con il farmaco. Successivamente, gli stessi pazienti sono stati randomizzati in doppio cieco. Un gruppo ha continuato ad essere trattato con il farmaco, l'altro invece con placebo.
L'efficacia del farmaco è stata valutata, quindi, sulla differenza nella percentuale di ricadute nei due bracci dello studio. I risultati sono stati molto positivi: la quasi totalità dei pazienti in trattamento con canakinumab, pari al 90%, è rimasta in remissione, mentre molti dei pazienti trattati con il placebo sono ricaduti.

GRAZIE ALL’EFFICACIA DIMOSTRATA CANAKINUMAB HA RICEVUTO LO STATUS DI FARMACO ORFANO PER LE CAPS. CI PUÒ SPIEGARE COSA SONO I FARMACI ORFANI E QUALI BENEFICI COMPORTANO PER I PAZIENTI AFFETTI DA PATOLOGIE RARE?
I farmaci orfani sono così definiti perché servono per trattare quelle malattie gravi o potenzialmente letali che sono rare poiché colpiscono meno di 200.000 persone (definizione in uso negli USA) o meno di cinque persone su 10.000 (secondo la definizione europea). Questi farmaci, proprio perché dedicati a malattie che sono rare, non hanno un mercato sufficiente per poter ripagare le spese del loro sviluppo; il farmaco non ha quindi sponsor ed è definito “orfano”. Per affrontare questo problema le agenzie regolatorie sia americana (FDA) che europea (EMA) hanno varato delle normative che forniscono facilitazioni alle case farmaceutiche che intendono sviluppare un farmaco orfano. Queste normative hanno considerevolmente stimolato la ricerca di farmaci dedicati alle malattie rare.

COME VIENE SOMMINISTRATO CANAKINUMAB? DOPO QUANTO TEMPO IL PAZIENTE NE SPERIMENTA I BENEFICI?
Canakinumab è somministrato per via sottocutanea e i benefici sono immediati. Il farmaco agisce rapidamente: nel giro di pochi giorni, il paziente può sperimentare una remissione significativa dei sintomi. La durata d’azione è, inoltre, prolungata nel tempo, per cui la somministrazione si rende necessaria solo ad intervalli di 8 settimane.
 

PRIMA DI CANAKINUMAB I SINTOMI DI QUESTE SINDROMI VENIVANO TRATTATI CON ANTINFIAMMATORI. CON QUALI RISULTATI?
Non esistendo fino ad oggi un terapia specifica per le CAPS, i sintomi di queste sindromi erano trattati con anti-infiammatori non steroidei o cortisone. Successivamente, si è cominciato ad utilizzare un altro inibitore di IL-1, che necessita però di una somministrazione sottocutanea quotidiana. Canakinumab richiede invece una somministrazione ad intervalli di tempo molto più lunghi (8 settimane) ed è molto ben tollerato.

COME HA VISTO MODIFICARE LA VITA DEI SUOI PAZIENTI AFFETTI DA QUESTA MALATTIA RARA?
L’effetto è spettacolare. Nel giro di pochi giorni i sintomi scompaiono e gli esami di laboratorio si normalizzano.

Fonte: Ufficio Stampa Novartis